本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议。

2018年一部《我不是药神》横空出世，它让人们记住了曾经的天价药物格列卫，也让慢粒白血病（CML）这一小众疾病被人们所知晓。 CML曾被称为“白色死神”，一度无药可医，是名副其实的绝症，患者5年生存率极低。而现如今，伴随着我国医疗产业的进步，CML的死亡率在1975年至2020年间下降了70%，患者五年生存率已经提升至90%以上。 究竟为何人们不再惧怕“白色死神”？在战胜CML的道路上又带来了怎样的启示？
01
上帝的礼物：格列卫

CML致病原因的发现，源自上世纪50年代专家对于患者染色体的一次观察。生物学家彼得·诺维尔发现，CML患者的癌细胞中，第22号染色体明显要更短一些。 后来经过多年研究，最终证明CML是一种因骨髓细胞染色体缺陷而造成的疾病。由于人体9号染色体上的abl基因易位到22号染色体上，与bcr基因融合形成Bcr-Abl融合基因，又被称为费城（Ph）染色体。 图：CML发病原因，来源：Wikimedia Commons Ph染色体所携带的BCR-ABL基因会生成相应的BCR-ABL蛋白，它又会刺激骨髓持续产生大量异常白细胞，从而导致人体出现CML的症状。由此不难看出，CML的发病与BCR-ABL基因的异常表达密切相关。 基于这一原理，业界开始寻找能够抑制BCR-ABL基因表达的药物，而聚焦BCR-ABL靶点的抑制剂伊马替尼（格列卫）也就应运而生，并在小鼠体内进行了一系列研究，取得了不错的成果。 1998年6月，诺华终于将伊马替尼正式推进至人体实验，并在三年之后成功获得FDA的上市批准。对于正处于二十一世纪起点的人们来说，伊马替尼犹如一份上帝的礼物，成功将CML这一历史难题攻克，患者五年生存率得到大幅提升。 虽然伊马替尼解决了CML患者无药可医的问题，但它却并不完美，患者仍有可能出现超过70个位点的基因突变，很容易导致耐药性问题的出现，从而导致患者再度复发CML。 这也给后续BCR-ABL迭代路径指明方向，那就是与EGFR靶点研发逻辑类似，后续产品都是为了填补前代产品所留下的坑，而研发针对那70个突变位点的新一代抑制剂也就成为BCR-ABL靶点迭代的核心方向。

02
目标：315号苏氨酸

纵观伊马替尼耐药性突变的70个位点，突变频率最高的突变是T315I、E225K、Y253F 和M351T，约占所有伊马替尼耐药性相关突变的60%。其中，T315I突变最为重要，占据所有突变类中的约20%。所谓 T315I突变，指的是ABL激酶域中315号苏氨酸突变为异亮氨酸，由此引发的耐药性。 伊马替尼上市后的十年中，分别有三款第二代BCR-ABL抑制剂面世，分别是BMS的达沙替尼、诺华的尼洛替尼、辉瑞的博苏替尼。从最后的结果看，经过第二代BCR-ABL抑制剂的迭代，已经基本解决了大部分伊马替尼所留下的耐药性问题，可唯独没有解决这个最重要的 T315I突变。 图：BCR-ABL抑制剂迭代历程，来源：锦缎研究院 因此，谁能解决这个315号苏氨酸的突变问题，谁就能成为BCR-ABL抑制剂的大赢家，这就犹如奥希替尼之于EGFR抑制剂。 最终，武田制药在2012年推出了第三代BCR-ABL抑制剂泊那替尼，从而成为第一个解决T315I突变的抑制剂。然而，在接受泊那替尼的患者中，约10%的患者出现严重的动脉血栓后遗症，这也导致泊那替尼被FDA黑框警告，进而限制了这款药物的爆发力。 可以说，泊那替尼几乎已经实现了BCR-ABL抑制剂的通关，但却因副作用最后功亏一篑。为了彻底解决耐药性问题，诺华最终决定另辟蹊径，开发新一代变构BCR-ABL 抑制剂阿西米尼，并与2021年10月获得FDA批准。 阿西米尼是一款靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP）的在研药物，可将BCR-ABL1锁定为非活性构象。传统已经上市的BCR-ABL抑制剂主要与ATP结合位点结合，而阿西米尼则通过作用于STAMP发挥作用。通俗来讲，阿西米尼是一种基于新平台的药物，有潜力帮助解决传统药物所遇到的耐药性问题。 经历三次BCR-ABL抑制剂迭代后，现阶段CML的主流方案依然以惯序疗法为主，一代抑制剂伊马替尼和二代抑制剂均可作为一线用药，但应该有限使用哪款药物作为初始用药则依然存在争议。 在基于伊马替尼的持续迭代下，BCR-ABL抑制剂耐药性问题已经被极大缓解，也正是因为这类药物的发展，使得CML患者死亡率急剧下降。

03
创新药国产化的意义

尽管伊马替尼针对CML疗效出奇，但却依然在很长的一段时间中没有成为国内患者的首选，究其原因就在于创新药高昂的售价。 《我不是药神》的故事发生在2004年左右，当时伊马替尼刚刚在美国获批，国内虽然在2002年就引进了伊马替尼，但高昂的售价依然让绝大多数患者都望而却步。 相关数据显示，格列卫刚引进中国时的价格为2.35万元，虽然远低于美国市场8800美元（约合6万元）的价格，但患者每年却依然要花费28.2万元。即使是放在现在，这样的价格也是很多患者无力承担的。 格列卫的高价格一直延续至2013年专利到期，虽然此后诺华把格列卫的价格降低至1.2万元，但患者却依然需要支出每年14万元的花费。从这不难看出，对于外企而言，创新药是一门生意，如果没有竞争对手的冲击，那么它们是不会轻易降低价格的。 好在伊马替尼专利到期后，中国公司很快就跟进了伊马替尼仿制药，先是翰森制药在2013年6月拿到首仿，而后正大天晴、石药集团的伊马替尼仿制药也在2014年完成上市。正是由于国内仿制药的增多，才使得国内CML患者有了更多选择，患者负担也大幅降低。 2018年，国家全面推行集采，通过谈判进入国家医保目录。在仿制药压力之下，诺华连续降价，格列卫价格已经骤降至586元，较其上市之初的价格下降了97.5%。一直以来，投资者都过分苛责仿制药与集采，但如果没有仿制药和集采，那么即使失去专利，格列卫可能依然还是一种“天价”药物。 图：国产BCR-ABL抑制剂一览，来源：锦缎研究院 在BCR-ABL抑制剂的后续迭代中，中国药企虽然没有第一时间跟进，但翰森制药和亚盛药业还是交出了氟马替尼和奥雷巴替尼的答卷。 尤其是武田制药的泊那替尼存在较为严重的副作用，并没有进入国内市场，这也就是导致国内CML患者没有第三代BCR-ABL抑制剂可用。基于这样的背景，国产第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼的出现意义非凡，它填补了国内CML患者T315I突变所带来的空白。 以亚盛药业披露的奥雷巴替尼数据看，这款药物能够治疗T315I突变，而且副作用低于泊那替尼，实则已经成为名副其实的Best in Class。但较为可惜的是，诺华的第四代产品阿西米尼已经在FDA上市，同时已经获得国内临床批准，极有可能对奥雷巴替尼未来的市场前景造成冲击，也对奥雷巴替尼出海美国造成阻碍。 尽管氟马替尼与奥雷巴替尼在研发进度上都算不得行业领先，但从宏观层面却很好的填补了国内市场的空白，让外企感受到了竞争的压力。 创新药国产化，这是解决进口药价贵的关键一环，也是国家推行集采的基础。只有在充分竞争之下，药企才愿意降低价格争取市场，患者才能最终受益。

· 靶点格局 ·

PD-1靶点 | TIGIT靶点 | Claudin18.2靶点

GLP-1靶点 | CDK4/6靶点 | CD20靶点

 EGFR靶点 | KRAS靶点 | CD47靶点

c-MET靶点 | ALK靶点 

· 产业地图 ·

百济神州 | 恒瑞医药 | 君实生物 | 信达生物 

再鼎医药 | 复宏汉霖 | 先声药业 | 康方生物
药明康德 | 药明生物 | 贝达药业 | 诺诚健华

亚盛医药 | 康宁杰瑞 | 荣昌生物 | 基石药业

诺辉健康 | 迈瑞医疗 | 联影医疗 | 华大智造

爱尔眼科 | 固生堂 | 时代天使 | 海吉亚医疗

绿竹生物 | 巨子生物 | 绿叶制药 | 微创医疗

京东健康 | 平安好医生 | 叮当健康 | 英硅智能

智飞生物 | 云南白药 | 华东医药 | 云顶新耀