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如今的CD38单抗正如10年前的IMiD药物和PI药物。IMiD药物保持20年以上稳定增长，PI药物保持15年以上稳定增长。

1.多发性骨髓瘤（MM）

2.MM治疗药

3.CD38单抗的竞争情况

4.结语

1多发性骨髓瘤（MM）

MM是一种始于浆细胞的癌症。正常浆细胞在身体需要时才产生新的细胞。而基因突变的浆细胞，即骨髓瘤细胞，会制造过多不需要的新细胞。当骨髓瘤细胞在骨髓中生长和扩散时，称之为MM。MM是一种罕见病，也是第二大常见血液瘤。

图1 浆细胞与骨髓瘤细胞生长（来源：NCCN）

大多数MM患者的骨髓瘤细胞产生大量的M蛋白。M蛋白和正常抗体一样，由两条重链和两条轻链组成。但是骨髓瘤细胞生产的轻链远多于形成完整M蛋白所需。于是，有些MM患者的尿液和血液中会有高水平的游离轻链。

图2 浆细胞和骨髓瘤细胞产生的抗体（来源：NCCN）

2MM治疗药

MM分为两大类：无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤，SMM)和症状性骨髓瘤(活动性骨髓瘤)。SMM通常需要几个月或几年才能发展成症状性骨髓瘤，一般不需马上治疗。对于高危SMM，NCCN强烈建议患者加入临床试验，部分患者可用来那度胺治疗；对于活动性骨髓瘤，治疗药包括免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）、单抗、HDAC抑制剂、血管生成抑制剂、XPO1抑制剂、ADC、PDC和CAR-T等。

XPO1抑制剂、ADC、PDC和CAR-T药物是治疗MM的新型药物，从2019年起陆续获批，目前均只有一款，分别是Karyopharm/德琪医药的selinexor（靶向XPO1），GSK的belantamab mafodotin-blmf(靶向BCMA)、Oncopeptipes 的melphalan flufenamide（靶向氨肽酶）和BMS的Abecma（靶向BCMA）。Selinexor可用于经1种先前治疗和4种先前治疗的MM，是潜在的backbone。而后3种药物可用于经4种先前治疗的MM，主要用于治疗PI、IMiD和CD38单抗三重复发难治的MM。这3款药物目前针对的患者人群较小。与此同时，它们均有一定的安全性问题：belantamab mafodotin-blmf收到了FDA眼毒性的黑框警告；Abecma收到了FDA的CRS、NT、HLH/MAS 和长期血细胞减少4种毒性的黑框警告；melphalan flufenamide因为验证性试验OCEAN报告了死亡率增高的现象，2021年7月28日收到了FDA警告，被要求暂停该临床试验以及其他正在进行的临床试验入组，还可能会被adcomm重新评估，最终决定其留美销售问题。

据2021年8月16日发布的NCCN指南， PI、IMiD和单抗是基石用药。IMiD中的两款明星产品来那度胺和泊马度胺的销售额均在稳定增长中，2020年销售额分别为121亿美元和30.7亿美元。PI中的3款重要产品硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米2020年销售额分别为11.28亿美元、10.65亿美元和7.94亿美元。受到仿制药冲击，3款产品出现增速减缓。

相较1998年上市的IMiD和2003年上市的PI，2015年上市的单抗是新秀，目前已强势进入MM一线治疗方案。2015年至今一共有3款单抗获批治疗MM，分别是强生/Genmab的daratumumab（靶向CD38，含注射剂和皮下制剂）、赛诺菲/ImmunoGen的isatuximab（靶向CD38）、和BMS/艾伯维的Elotuzumab(靶向SLAMF7)。三款单抗的使用指南如下图所示：

图3 三款单抗的使用指南（来源：NCCN，丰硕创投整理）

单抗在MM适应症上的重要性在哪里呢？从临床需求来看，尽管已经有了PI和IMiD等有效药物，但仍有一半的新诊断患者没有达到5年生存期（来源：强生官网），适合移植的MM患者只有约10-15%可治愈，不适合移植的MM患者治愈率更低（来源：资料1）。在CD38单抗推进到前线治疗MM以前，在真实世界中大部分患者无法进入后线治疗，只有1/3的患者接受≥2线治疗，仅有很少患者接受≥3线治疗（来源：资料2）。CD38和SLAMF7单抗可为MM患者提供更多的治疗选择。

和同年（2015）上市的SLAMF7单抗相比，CD38单抗在MM市场的优势较明显。2020年，CD38单抗Daratumumab的销售额为41.9亿美元，同比增长39.8%（来源：强生2020年报），而SLAMF7单抗Elotuzumab的销售额只有3.81亿美元（同比增长7%）。MM市场对CD38单抗的需求显而易见。

3CD38单抗的竞争情况

（1）全球竞争

图4 CD38单抗全球竞争（来源：clinical trials，丰硕创投整理）

Daratumumab目前遥遥领先，注射剂和皮下制剂均获批7个适应症，可全线治疗MM，2020年销售额占CD38单抗市场份额的91.66%。此外，Daratumumab皮下制剂还获批治疗新诊断的AL淀粉样变性，其治疗高危SMM的临床试验也已经推进到了3期（NCT03301220）。Daratumumab注射剂目前还有10项临床试验在进行当中，旨在拓展更多的适应症以及在更多的地区获批上市。

Isatuximab紧随其后，于2020年3月上市，目前只获批2-3L治疗MM。据赛诺菲2021年中报，Isatuximab的2021H1销售额为0.74亿美元，同比增长1460%，处于快速增长阶段。然而此销售额基数还小，Isatuximab要成为重磅产品必须进军一线治疗方案。Isatuximab目前有2项1L治疗MM的临床试验进入3期阶段（来源：clinical trials）。值得注意的是，Jefferies分析师预计Isatuximab的销售峰值为10亿美元，原因有两个：一，鉴于强生在市场上的长期领先优势，它可能难以在MM中赶上daratumumab；二，输注方案在daratumumab皮下制剂面前丧失优势。（来源：资料3）。

TJ202开发进度排在第三位，其联用来那度胺和地塞米松2线治疗MM已进入3期，单药3线治疗MM已进入2期，预计今年Q4在中国递交NDA治疗2/3L MM（来源：天境生物2020年年报）。

TAK-079是一款皮下剂型的CD38单抗，处于1/2期。

以上4款CD38单抗均披露部分临床数据。那么它们的有效性和安全性如何呢？先看看它们单药治疗RRMM的数据。

图5 四款CD38单抗单药治疗RRMM的数据（来源：公开资料，丰硕创投整理）

由于入组患者人数相差较大，患者基线也有轻微差异，我们先做个初步比较。和2款上市药物比，TJ202和TAK-079单药治疗RRMM的有效性和安全性都还不错，且给药时间也有优势。不过TAK-079组的治疗时间未披露，患者人数也很少，统计结果只能大概看看。TJ202和TAK-079单药治疗RRMM效果的较量要等更多的数据出来才清晰。

我们接着看联合用药的情况。由于TAK-079没有披露联用数据，我们总结其余3款药物的数据。先是三款CD38单抗联用来那度胺+地塞米松治疗RRMM的数据。

图6 三款CD38单抗联用来那度胺+地塞米松治疗RRMM的数据（来源：公开资料，丰硕创投整理）

患者基线中，Daratumumab+来那度胺+地塞米松组、TJ202+来那度胺+地塞米松组和Isatuximab+来那度胺+地塞米松组的之前接受治疗方案的中位数依次增加，ORR、CR+sCR依次降低，TJ202联用来那度胺+地塞米松治疗2-3L MM的有效性和安全性是值得认可的。

再看三款CD38单抗联用泊马度胺+地塞米松治疗RRMM的数据。

图7 三款CD38单抗联用泊马度胺+地塞米松治疗RRMM的数据（来源：公开资料，丰硕创投整理）

患者基线中，TJ202+泊马度胺+地塞米松组和Isatuximab+泊马度胺+地塞米松组的之前接受治疗方案的中位数一致，TJ202联用组的中位DOR、中位PFS、CR+sCR较大，安全性也较高，可能成为Isatuximab的强力竞争对手。而Daratumumab+泊马度胺+地塞米松组虽然之前接受治疗方案的中位数更大，但是还能保持不错的中位DOR、中位PFS、CR+sCR，地位不容易撼动。

最后，我们看看处于比较早期HexaBody-CD38、CID-103和SAR-442085。他们目前只披露了临床前数据。

SAR-442085

和Daratumumab比，SAR-442085对效应细胞上表达的活化FcRIIIa和FcRIIa受体具有更高的亲和力，表现出更好的 ADCC 活性，对 RPMI-8226 MM 细胞的EC50提高超过8倍，与CD16结合的能力增强，致使NK细胞活化水平更高。

CID-103

和Daratumumab比，CID-103在CD38高表达的Daudi细胞、CD38低表达的Ramos和Raji细胞三种模型中的杀伤活性均有所增强。同时它增强NK细胞活化的程度与Daratumumab相似。

HexaBody-CD38

HexaBody-CD38是Genmab继成功开发Daratumumab后推出的另一款CD38单抗。与Daratumumab不同，HexaBody-CD38采用了 Genmab 专有的HexaBody技术，还携带E430G突变，结合不同的CD38表位。临床前数据表明，对于某些肿瘤细胞类型，HexaBody-CD38 可能优于Daratumumab。基于此，2019 年 6 月 11 日，强生与Genmab签署了一项全球独家许可和选择权协议，以开发和商业化 HexaBody-CD38。如果强生行使选择权，将向Genmab 支付 1.5 亿美元的选择权行使费和最多1.25 亿美元的开发里程碑，以及额外的特权使用费。

这3款处于早期的CD38单抗的竞争力如何还很模糊，需看进一步的临床数据。尤其是HexaBody-CD38，这类抗体从未在概念验证临床试验中得到验证，其风险更大还是机遇更大尚未明确。

（2）国内竞争

先介绍国内MM市场。据弗若斯特沙利文报告，在大中华区，2018年的新增MM病例数达到2万例，预计到2023年将增至约2.37万例，复合年增长率为2.9％。预计到2030年，新增MM病例数将达到约2.83万例，2023年至2030年的复合年增长率为2.6％（来源：天境生物招股书）。

目前Daratumumab已在中国获批2项适应症，一个是单药治疗RRMM，另一个是联用来那度胺和地塞米松或联用硼替佐米和地塞米松治疗至少接受过一线治疗的MM。此外，Daratumumab一线治疗新诊断不符合移植条件的MM的3期临床试验（CTR20171002）正在中国开展，登记日期是2017年9月，相信离获批也不远了。

Isatuximab尚未在中国获批上市，只有一项一线治疗新诊断不符合移植条件的MM的3期临床试验（NCT03319667）在中国开展。该试验将于今年下半年read-out，预计明年递交美国NDA（来源：赛诺菲2020年报）。

TJ202如能按预期递交NDA，很有可能成为国内第二个上市的CD38单抗。前面分析过，和Daratumumab和Isatuximab比，TJ202单药治疗和联用治疗的安全性和有效性都很竞争力。按照Daratumumab和Isatuximab的发展方向，TJ202也必将逐步向1L疗法推进，收获更大市场。

结语 TJ202上市后将成为天境生物第一个商业化的产品。天境生物商业化布局由朱益飞全面负责。朱益飞在加入天境生物之前，担任齐鲁制药集团副总裁和销售公司总经理，成功主导了国内首个贝伐珠单抗生物类似药的上市。在此之前，朱益飞曾担任百济神州首席商务官、西安杨森全国销售总监、副总裁等。TJ202本身优势明显，又有可靠的商务官加持，期待它能在MM市场大放异彩。

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（来源：丰硕创投的财富号 2021-09-22 09:35） [点击查看原文]