什么是CAR-T？它神奇在哪？又缘起何方？港股金斯瑞的大涨把CAR-T拉进了大家的视野，但是相信大多数人可能还没有真正了解CAR-T。下面我们先由一则现实生活中发生的故事带大家一起开启探索之旅。

一、生死之间，来自绝望中的天使

在很多人的印象中，白血病似乎是一种“不治之症”，从《血凝》到《蓝色生死恋》等影视剧中，给多数人灌输了大量白血病就是死的观念。但是真的如此吗？其实，随着现代医学的发展，近年来，白血病的治疗取得了可喜疗效，尤其是儿童白血病的疗效明显好于成人。

早在2012年，六岁的女孩艾米丽怀特海德（Emily Whitehead）在生命垂危之际，成为全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者。细胞注射到体内后，艾米丽迅速发烧，血压骤降，重度昏迷，在重症监护室里靠呼吸机熬过了两周。医生当时认为她不可能再活过来。

直到有一天，他拿到的检测报告显示，艾米丽体内的白细胞介素6蛋白激增，表明她的免疫系统不断攻击自身！医生决定给艾米丽使用一种免疫抑制药物，称为妥珠单抗（tocilizumab）。给药后几小时内，艾米丽的情况立即变好。

第二天她醒过来时，正好是七岁生日。进一步检测结果显示，她体内的癌细胞完全消失了。此后，她在接受CAR-T细胞疗法治疗的5年后仍然没有复发。从那开始，CAR-T一战成名！

二、世界三大医药公司之一 -- 诺华集团，重磅推出CAR-T首款疗法

诺华于2017年8月30日宣布，美国FDA批准Kymriah™静脉输注悬浮液-首个嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法用于治疗25岁以下、难治性或两次或多次复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。

Kymriah是新型、一次性的免疫细胞疗法，利用患者自身T细胞来对抗癌症。10月18日，FDA批准Kite制药的Yescarta (KTE-C10)用于治疗特定类型成人大B细胞淋巴瘤患者。Yescarta是FDA批准的第2款CAR-T疗法，是第一款针对非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法。

以上两件标志性的事件意味着CAR-T疗法将真正从临床试验阶段走向产业化阶段，也点燃了资本市场对于CAR-T技术的高度关注。有分析表明，CAR-T疗法未来的市场空间预计在1000亿美元级别。

三、了解完CAR-T的由来，那么什么才是CAR-T技术？

实际上，CAR-T这一概念早在1993年就被以色列科学家Zelig Eshhar提出，遗憾的是，由于当时使用的是第一代CAR，缺乏共刺激分子和激活信号，而且选择的病例是难度最大的实体瘤，因此临床效果并不理想。

1、CAR-T是一种活的靶向创新药

CAR-T是一种能够表达 CAR 的 T 细胞，全称是嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法。T 淋巴细胞在肿瘤的免疫应答中发挥重要作用，对肿瘤细胞具有极强的杀伤力

CAR 的组成是一个单链抗体（可特异性识别肿瘤细胞表面抗原），跨膜区（保证单链抗体在 T 细胞表面表达），共刺激信号片段（保证 CAR-T 细胞长期扩增活性， 如 CD28 和 CD137），还有 T 细胞激活片段 CD3-（保证信号传导激活 T 细胞）。

CAR 通过体外转染技术转到患者的 T 细胞内，使患者的 T 细胞表达 CAR 形成 CAR-T 细胞。 经过改造后的 T 细胞能够非 MHC 依赖的特异性识别肿瘤表面相关抗原，同时保证处于激活扩增状态，持续性的对肿瘤细胞产生杀伤，从而达到抑制肿瘤生长、杀伤肿瘤的目的。

CAR-T结构设计的发展经历了四代结构，每一代结构都是在各个细节上突破，最终 CAR-T会往更为精准、更为高效、更为持久的方向发展，目前第二代 CAR-T 结构在血液肿瘤的临床数据非常理想，FDA 批准的诺华和 Kite 使用的均为第二代结构。

CAR-T 结构的不断更新迭代，伴随着是修饰 T 细胞在体内的增值活性和存活时间，通过优化 CAR-T 结构，其杀伤能力更强，持续时间更久，对于患者的临床效果更为显著。第四代CAR-T 结构在引入免疫激活的刹车机制和PD-1等各种精准调控手段。

2、CAR-T技术实际应用流程

（1）分离：从癌症患者体内分离出免疫T细胞；

（2）修饰：利用基因工程技术将能够特异性识别肿瘤细胞的CAR结构通过慢病毒载体或转座子系统转染进入T细胞，即制备CAR-T细胞；

（3）扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿乃至上百亿个CAR-T细胞；

（4）回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内；

（5）病人的监测：严密监护病人，尤其是控制细胞因子风暴周期导致的可能的不良反应，大约是10天，监测响应情况和响应的持续性。

3、CAR-T向实体瘤领域的应用扩展

血液肿瘤仅仅是众多癌症中较小的一部分，实体瘤才是CAR-T疗法的蓝海。实体肿瘤和血液肿瘤本身存在着很大的差异，CAR-T治疗实体肿瘤还面临着诸多问题。实体肿瘤一个突出的特点是异质性。

对于同一个患者，即使是一个部位的肿瘤也不一定表达相同的肿瘤相关性抗原；即使在同一个肿瘤病灶上，也没有一种抗原可以覆盖全部的肿瘤细胞。高度异质性使实体肿瘤的治疗难度大大增加，靶点的选择也成为了CAR-T治疗实体肿瘤面临的重大挑战。  

安科生物参股的博生吉安科公司以慢病毒转染同时具有抗Mucin1及抗PD-L1(PD-1配体)两种Chimeric Antigen Receptors (CARs)分子的NK92细胞，以CD28-CD137作为信号刺激分子，缩短NK92细胞上的PD-1分子肽链，形成PD-1/MUC1CAR-pNK92细胞作为最终效应细胞回输治疗。

至今共计纳入了包括肺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌在内的10例肿瘤患者入组接受治疗，其中2例脱组，经过治疗，7例疾病稳定(SD)，1例疾病进展(PD)。所有受试患者未出现包括细胞因子风暴及骨髓抑制等在内的严重不良反应，有着较好的生物安全性及耐受性。

科济生物开展了全球首个针对肝细胞癌的 CAR-GPC3 T临床试验、针对胶母细胞瘤（GBM）的EGFR/EGFRvIII双靶点的CAR-T 的临床试验，针对胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶点治疗的CAR-T 的临床试验，以及应用人源化CD19 CAR-T治疗白血病及淋巴瘤临床研究。

姚记扑克参股的上海细胞治疗工程技术研究中心有限公司发布的临床试验数据是2017年109位患者，66例已做疗效评价，疾病控制率为70%，目前评估了66类肿瘤，比如肝癌、胃癌、食管癌等。自2011年开始总共治疗1100多例患者，完成28000余次免疫细胞回输，缓解率及疾病控制率远高于国际水平。

四、国内CAR-T技术的监管寒冬已过，春风频来

我国的CAR-T行业近几年快速发展，目前正在开展的CAR-T临床试验141项，仅次于美国的143项，位居全球第二。未来有望弯道超车，步入国际CAR-T领域第一梯队。

然而，2016年3月“魏则西事件”在各大媒体平台持续发酵、媒体和公众高度关注，免疫细胞治疗被推上了风头浪尖，魏则西事件使用的是 DC-CIK 细胞疗法，属于第三代免疫细胞疗法，不同于 CAR-T。

5月4日，国家卫计委医政医管局就规范医疗机构科室管理及医疗技术临床应用管理召开视频会议， 紧急叫停所有违规进行细胞治疗的临床应用，并对相关要求进行了明确，已开展的项目需上报卫计委，强调免疫细胞治疗仅限于临床研究。在此之后，CFDA未批准任何CAR-T细胞产品的临床试验申请。

2017年10月，在美国FDA以突破性疗法的形式给予诺华与KITE两款CAR-T细胞批准上市后，国内政策环境开始松动，2017 年 12 月 22 日， CFDA 发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，标志着我国正式开启免疫细胞治疗产品的注册上市流程，这意味着我国免疫细胞治疗产业正迎来一个全新的时代。

从此次发布的指导原则来看，将细胞治疗从医疗技术转变为药品进行统一管理， 规范临床应用，并且在多个方面包括药学研究、非临床研究、临床研究等步骤进行了细化的指导，其中有三点细则建议重点关注。

1、利用已有人体试验数据，或可免除动物试验；

2、不同程度接受非注册临床试验数据，但需满足申报注册临床数据要求；

3、以两个阶段临床试验代替传统三期临床，鼓励主动与 CDE 保持沟通确保方案设计合理性。

目前，国内CAR-T技术开展进度已落后于国外，在来自上层，科研工作者以及社会舆论的压力之下，相信CAR-T技术在国内的审评速度将大大加快（预测1-2年之内会有第一个中国的CAR-T上市,造福广大的人民群众）。

五、了解完全部，肯定就来到了我们自选股的环节

目前CAR-T最受益的标的无疑是港股的金斯瑞生物科技（01548），短短18个交易日，涨幅达惊人的174%。那么，A股有没有正宗的CAR-T标的呢？

2017年初，Kite Pharma和复星医药在中国合资成立复星凯特，由复星凯特享有KTE-C19在中国的商业化权利以及后续产品授权许可的优先选择权。随着去年Juno的CAR-T疗法被美国FDA叫停，复星凯特成为将国外已上市CAR-T疗法引进中国的主力。

复星集团董事长郭广昌公开表示，复星与Kite的合作，不仅要把技术引进来，更要建立一个全新的平台，促进CAR-T技术在张江的研发、生产和全球销售。根据药品研发程序，复星凯特的CAR-T疗法在中国仍需进行临床研究申请(IND)、临床研究、新药申请、批准上市等步骤。

从参股比例上看复星医药的受益理应最大，这里要看考虑一个国情问题，中国正在CAR-T上全速追赶美国，截至现在，已有南京传奇、科济生物、银河生物、上海润达、博生吉安科等5家企业的CAR-T细胞治疗临床申请获得受理。

（来源：走在桥水的猫的财富号 2019-01-25 10:12） [点击查看原文]