作者 | 郭小靖

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2019年5月31日，恒瑞医药发布公告，公司的PD-1单抗获批上市，目前获批的适应症是“至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤”。

这样看来，“国内医药十大未解之谜”之“恒瑞医药的PD-1何时获批”总算有了答案。

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为什么PD-1单抗这么牛？

1）肿瘤免疫疗法

癌细胞的一大特点是免疫逃逸，也就是说，如果能够解决恶性肿瘤的免疫逃逸问题，那么理论上我们就可以利用人体自身的免疫细胞自动杀死肿瘤细胞从而攻克癌症。而PD-1/PD-L1单抗是肿瘤免疫疗法的核心药物。

具体来说，PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，其功能是抑制细胞的激活，是人体免疫系统的一种正常的自稳机制。但是，肿瘤微环境会诱导T细胞高表达 PD-1 分子，然后肿瘤细胞会高表达 PD-1 的配体 PD-L1 和 PD-L2，导致肿瘤微环境中 PD-1 通路持续激活，进而T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。 

而PD-1/PD-L1 的抗体则可以通过竞争性抑制相关分子通路实现对这一通路的阻断，部分恢复T细胞的功能，使其能够继续杀伤肿瘤细胞。 

2）适应症与疗效

也因为PD-1/PD-L1的机制是令T细胞继续杀伤癌细胞，因此其对多数肿瘤都有效果。所谓“得适应症者得天下”，凭借免疫疗法的光谱性，目前已上市的PD-1单抗陆续获批了黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌等多个瘤种。据估计，能对PD-1/PD-L1单抗产生应答的患者数量占癌症患者数量的70%以上，具体来说，PD-1/PD-L1单抗对应的年发病人数超300万。

一方面是庞大的潜在患者群体，另一方面是优秀的临床数据。

以国外最早获批上市的O药(Opdivo)和K药(Keytruda)为例，其在主要适应症的临床数据均显示出了传统药物无法匹敌的优势：

O药在单药/联合ipilimumab治疗黑色素瘤患者的ORR(客观缓解率)达40%，远高于对照组(达卡巴嗪)的14%；O药在治疗化疗失败或TKI靶向治疗失败后的非小细胞肺癌患者的ORR达51%，远高于对照组(化疗)的33%；K药联合化疗一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的ORR达到55%，远高于对照组(化疗)的29%；K药治疗接受过三线以上治疗的霍奇金淋巴瘤患者的ORR高达69%...

3）联合用药

此外，决定PD-1/PD-1未来的其实更多是联合疗法。众所周知，癌症的发病原因非常繁杂，因此很难依靠一款药物就攻克这个疾病，而且本身PD-1单药的适应症也是有限的。

因此，联合用药就成了肿瘤领域药物研发的一个关键突破口，而PD-1/PD-L1这个肿瘤免疫疗法毫无疑问处于联合用药的核心位置。

我们可以看到，无论是国际药企，还是本土药企，大部分用于抗肿瘤药物联合用药的临床试验都会寻求与PD-1/PD-L1单抗的联用。

4）从海外销售数据看PD-1单抗的强势表现

如前文所述，O药和K药是全球上市最早的PD-1单抗，均于2014年获FDA批准上市，PD-L1单抗方面，罗氏的T药(Tecentriq)、阿斯利康的I药(Imfinzi)和默克/辉瑞的B药(Bavencio)分别于2016年、2017年和2017年获FDA批准上市。

仅以O药和K药来说，上市后的短短5年时间里，各自均迅速扩张各种适应症，凭借疗效优势引领销售额一路飙升。2018年K药销售额72亿美元、O药销售额67亿美元，均挤入全球药物销售额排行榜前十，整个PD-1/PD-L1药物在2018年的销售额也突破了150亿美元。

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PD-1单抗对于恒瑞有多重要？

那么PD-1对于恒瑞医药究竟有多重要呢？

这么说吧，微博上有位大佬，他的马甲叫“今天SHR1210出CDE了吗”，而SHR1210就是恒瑞医药PD-1单抗的代称。这位大佬每隔几天就会发微博吐槽SHR1210的审批进展，可以说充分反映了二级市场恒瑞医药投资人和医药研究员对于PD-1的期待和憧憬！

前面的段子我们就不展开了，这里我们注重分析一下PD-1对于恒瑞的意义。

1）肿瘤是恒瑞的最核心业务

恒瑞医药集国内药企一哥、新药研发龙头、A股知名白马、价值投资者的拥簇等多个标签于一身，靠的是什么？当然就是其强大的产品管线和同样强大的销售网络以及高效的管理运营。

而PD-1单抗对于恒瑞来说，就是其在研产品管线中最核心、最核心的产品，原因就是肿瘤业务是恒瑞的最核心业务。

众所周知，抗肿瘤药物是恒瑞占比最大的业务板块，2018年肿瘤药销售收入占公司营业收入的43%，也是公司业绩的重要来源。同时，肿瘤疾病是当前医药界最为棘手的难题之一，这也意味着抗肿瘤领域也是国内药品行业增速最快、市场前景最好、潜力最大的细分领域之一。

在抗肿瘤产品线中，恒瑞既有吡咯替尼、阿帕替尼这类靶向创新小分子药物，也有19k这种解决化疗副作用的新药，而同时，恒瑞也是国内多个主流化疗用药的市场份额最大的公司，比如卡培他滨、替吉奥胶囊、多西他赛、伊利替康等等。

更具体来说，公司主要的肿瘤药收入目前其实还是源于化疗用药，这些也基本都是仿制药。而以PD-1、阿帕替尼为代表的靶向创新药的获批，不仅标志着公司走在了抗肿瘤药物研发的前列，还意味着公司从仿制药走向了创新药。

2）画龙点睛的PD-1

国内药企的肿瘤一哥毫无疑问拥有最丰富的产品管线，这对药物的联用非常有帮助。正如我们前文所述，未来肿瘤治疗的一大突破口就是联合用药，而PD-1单抗又是联合用药的核心，现在公司又有众多的靶向创新药或者传统化疗药。

恒瑞目前在研的几个大适应症基本都是PD-1 阿帕替尼、PD-1 贝伐珠单抗、PD-1 化疗等的组合。比如，PD-1单抗联合阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的国际多中心III期临床试验已经与FDA进行了沟通，该试验有望在美国、欧洲和中国同步开展。 PD-1联合阿帕替尼的协同效应良好，II期临床试验涉及到了多种适应症，包括了非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、软组织肉瘤及胃食管连接腺癌等，联用的适应症数量和进度在国内都大幅领先于同类企业。 

可以说，肿瘤业务就是恒瑞未来持续增长的核心赛道，而PD-1对于恒瑞抗肿瘤产品线的作用就是画龙点睛。最后，公司还拥有非常庞大的肿瘤药销售团队和网络，这反过来也会对自身PD-1的放量有很大的帮助。

3）持续开发其他适应症

当然，目前恒瑞获批的适应症还是比较小的霍奇金淋巴瘤，所以未来的主战场还是目前处于临床中后期的肺癌、肝癌、胃癌等大适应症。而恒瑞在这些大病种上的开发强度也确实处于国内领先位置。

但是，考虑到国内肿瘤药off-lable的普遍现象，所以能够及早获批一定会给公司的销售带来较大的帮助。

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结语

在今天中午恒瑞公告之前，昨天医药圈就已经在流传公司PD-1获批的信息了，盘面来看，恒瑞早盘高开近3个点，毫无疑问是PD-1获批的事件给投资人更强的信心。

回到文章开头，“恒瑞医药的PD-1何时获批”之所以会是医药十大未解之谜，主要还是之前血管瘤的副作用以及PD-1对于公司产品线的意义实在重大。现在投资人心里最大的石头落了地，接下来就是看后续适应症开发以及产品的业绩表现。

最后我们聊聊恒瑞的估值。

恒瑞的高估值一直是众多投资人不敢入场的核心原因，其实市场给恒瑞高估值的原因就是以PD-1为代表的创新药pipeline。现在最核心的PD-1已经获批并走向商业化，那么接下来就是贡献业绩、消化估值的阶段了。

（来源：IPO那点事的财富号 2019-05-31 19:38） [点击查看原文]