精准治疗时代EGFR突变阳性NSCLC的历程回顾
解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授从NSCLC精准治疗概览和EGFR-TKI:从一代至三代两大方面进行了深入讲解。回顾NSCLC的精准治疗历程,NSCLC首先在病理层面得到细分,遂在驱动基因层面逐渐细化,而一代EGFR-TKI吉非替尼IPASS研究开启了肺癌靶向精准治疗时代,具有划时代意义。与欧美人群不同,EGFR突变是中国肺腺癌最常见的驱动基因,发生率约50%~60%。
一代EGFR-TKI在早期研发中未选择人群,患者获益非常有限,而IPASS、OPTIMAL、CONVINCE等研究证实EGFR突变人群获益显着,中位PFS达到10个月左右。二代EGFR-TKI引入丙烯酰胺键,通过共价键与EGFR不可逆结合,但抑制T790M突变的IC50值高于野生型EGFR,因此需要较高剂量才可产生对T790M突变的抑制作用。所以,常规剂量下的二代EGFR-TKI的作用与一代相似。安全性方面,二代EGFR-TKI较一代药物更常发生≥3级皮疹或腹泻,由于AE导致减量的比例也更高。不可否认的是,二代EGFR-TKI仍存在T790M耐药问题,如LUX-Lung 7研究中阿法替尼耐药后T790M突变占比达45%,因此对于二代EGFR-TKI耐药后T790M突变患者,三代药物仍是较好的治疗选择。
三代EGFR-TKI继续保留丙烯酰胺键与EGFR不可逆结合,同时更换喹唑啉母环为嘧啶母环,从而强效抑制T790M突变且选择性增强。三代EGFR-TKI奥希替尼AURA系列研究探索了其用于T790M突变患者的二线治疗,较化疗显着获益。而FLAURA研究显示,三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗带来的PFS及OS获益均显着优于一代EGFR-TKI,且对脑转移疗效显着,安全性更好。因此,国内外指南一致推荐奥希替尼为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗新选择。伏美替尼的对比吉非替尼用于一线治疗的III期临床研究已完成入组,目前处于随访观察阶段,其结果也令人期待。
总体而言,目前EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗方案越来越丰富,三代EGFR-TKI逐渐进入一线并成为标准治疗。精准治疗时代下,EGFR-TKI联合化疗/抗血管生成/其他靶向药/局部治疗等联合治疗策略将进一步提高这类人群的生存获益。随着少见靶点的不断发现,相应靶向药物也不断问世,全基因检测将提供更多可选择的机会。精益求精,不断细化的耐药机制与应对策略将进一步延长患者的总生存。未来,三代EGFR-TKI辅助治疗是否能使早期患者更多获益,还需要进一步探索。
讨论
专家讨论环节由北京协和医院王孟昭教授主持,湖南省肿瘤医院杨农教授、江苏省肿瘤医院史美祺教授和南昌大学第二附属医院刘安文教授就伏美替尼的作用机理特色、伏美替尼Ⅱb期注册临床试验亮点和伏美替尼的上市意义等问题进行讨论。专家们认为,作为1类新药的中国原创第三代EGFR-TKI伏美替尼创新性引入了三氟乙氧基吡啶结构,其原型药物及代谢产物具有“双活性”特点,对EGFR敏感突变、T790M耐药突变高选择,治疗EGFR敏感突变且伴有原发性/获得性T790M突变阳性的NSCLC疗效显着,强效控制CNS转移,安全性可控可管理,伏美替尼的上市将为中国患者提供新的治疗选择,患者能够以相对低廉的价格享受到与国际先进水平媲美甚至更佳的治疗。
总结
会议最后,石远凯教授进行总结。在国家相关政策的支持和同道们的共同努力下,中国原研药物的研发进入蓬勃发展的新历史时期。中国原创第三代EGFR-TKI伏美替尼在这样的背景下,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。走过了系统而严谨的临床前研究历程,完成了注册临床研究的全部试验并即将上市,非常期待伏美替尼早日造福中国肺癌患者,使中国肺癌患者活得更长、活得更好。